Календарь
Сентябрь 2020
Пн Вт Ср Чт Пт Сб Вс
« Авг    
 123456
78910111213
14151617181920
21222324252627
282930  

хороший врач уролог андролог в бишкеке Пероральные ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа и гормональная терапия в лечении эректильной дисфункции: систематический обзор

Эректильная дисфункция (ЭД) часто встречающееся заболевание мужской половой сферы, определяемое как неспособность достижения или поддержания эрекции, достаточной для проведения полового акта.

Пожилой возраст, сахарный диабет, сосудистые заболевания, психические нарушения и, вероятно, гипогонадизм ассоциируются с более высокой частотой ЭД. В
соответствии с данными Массачусетского исследования старения мужчин, частота ЭД у мужчин в
возрасте 40-70 лет достигает 50%.

Если нет противопоказаний, то пероральные ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (иФДЭ-5),
такие как силденафил, тадалафил или варденафил, в настоящее время предлагаются как
препараты первой линии для лечения ЭД. Альтернативными методами лечения являются
гормональные препараты, вакуумные приспособления, внутриуретральные суппозитории,
интракавернозные инъекции или хирургическое вмешательство (например, имплантация
пенильных протезов). Прямое сравнение между процедурами трудновыполнимо, а относительная
долгосрочная эффективность и безопасность различных методов лечения недостаточно изучены.

По оценкам Национального исследования состояния здоровья и питания населения,
предполагаемые расходы на лечение ЭД в США достигают 15 млрд долларов. В предыдущее 10-
летие диагностические методы при выявлении случаев ЭД стали применять заметно реже, а
фармакологические препараты, особенно пероральные иФДЭ-5, использовать чаще.

Ценность гормонального анализа крови в рутинном обследовании мужчины с ЭД до сих пор не
ясна. Руководства Европейской ассоциации урологов и Британского общества сексуальной
медицины рекомендуют эндокринологический скрининг при первичном обследовании всех
мужчин с ЭД. В то же время Американская урологическая ассоциация рекомендует проводить
гормональный анализ только по результатам первичной клинической оценки (например,
снижение либидо, уменьшение размеров яичек, сниженный волосяной покров на теле) или при
неэффективности стартовой терапии иФДЭ-5.

Целями нашего обзора были систематическое выявление и обобщение опубликованных данных
для определения: 1) относительных преимуществ и недостатков пероральных иФДЭ-5 и
гормонального лечения ЭД, в том числе влияния характеристик пациента и сопутствующих
условий на вероятность успешного лечения; 2) клинического значения гормональных анализов
крови для выявления устранимых причин ЭД (например, гипогонадизма).

Методы

Источники информации и сбор данных

Мы провели поиск в англоязычных статьях в MEDLINE (с 1966 г по май 2007 г), EMBASE (с 1980 г по
22-ю неделю 2007 г.), Кокрановском центральном регистре контролируемых испытаний (II квартал
2007 г.), PsycINFO (с 1985 г. по июнь 2007 г.), AMED (с 1985 г. по июнь 2007 г.) и SCOPUS (2006).
Поиск осуществлялся по ключевым словам «импотенция», «эректильная дисфункция»,
«рандомизированное контролируемое исследование», а также «контролируемое клиническое
испытание». Мы также отсканировали ссылки и списки публикаций и обновили обзор по базам
MEDLINE и EMBASE (май 2007 г. апрель 2009 г.).

Отбор исследований

Для оценки относительных преимуществ и недостатков фармакологического лечения ЭД были
выбраны рандомизированные контролируемые испытания (РКИ) фармакологического лечения у
мужчин с ЭД в возрасте 18 лет и старше. Лечение, которое было назначено кем-либо, кроме
врачей первичного звена, рассматривалось за рамками данного обзора.

Для оценки риска неартериальной передней ишемической оптической невропатии (NAION) у лиц,
применявших иФДЭ-5, мы отобрали РКИ, нерандомизированные контролируемые исследования,
а также обсервационные исследования. Для оценки клинического значения рутинного
гормональныого анализа крови у мужчин с ЭД мы выбрали исследования, в которых сообщалось
о распространенности гипогонадизма, гиперпролактинемии среди мужчин с ЭД, и все РКИ,
сравнивающие гормональное лечение как у пациентов одной группы, так и с контрольной
группой.

Извлечение данных и оценка качества

Два автора независимо друг от друга реферировали данные по исследованию, популяции и
характеристикам лечения. Положительным результатом считалась доля успешных попыток
проведения полового акта, основанная на дневниках пациентов или ответах на третий вопрос
Анкеты сексуального профиля (SEP) (эрекция длится достаточно долго для успешного полового
акта), улучшение эректильной функции регистрировалось путем заполнения вопросника
International Index of Erectile Function (IIEF).

Мы оценивали общую силу доказательств, используя метод, усовершенствованный группой по
градации рекомендаций, оценки, развития и оценки (GRADE). Для оценки методологического
качества РКИ применяли шкалу Jadad (диапазон оценок от 0 до 5; чем выше качество, тем выше
балл). Для суждения об адекватности сокрытия порядка отнесения участников испытания к той
или иной группе использовали подход, предложенный Schulz и Grimes. Мы оценили качество
исследований, сообщавших об уровне гормонов в сыворотке, с помощью подмножества
Инструмента для оценки качества и точности диагностических исследований (вопросы 1, 2, 8, 12 и
14). Для оценки общего риска ошибок были составлены графики риск/ошибки.

Синтез и анализ данных

Были суммированы качественные данные по исследованию (дизайн, качество отчетности и
размер выборки), популяции (возраст, тяжесть ЭД и сопутствующие заболевания), а также по
характеру проводимой терапии (доза, частота и длительность). Мы рассматривали исследования,
подходящие для объединения в том случае, если для них применялся сходный дизайн,
вовлекалась похожая выборка, оценивались одни и те же типы лечения, а также сообщалось о
сходных результатах по эффективности и безопасности.

Статистическая гетерогенность выборки оценивалась с использованием критериев х2 и !2-
статистики (низкая 25,0%, умеренная 50,0%, высокая 75,0%), также проводились анализ в рамках
подгруппы и анализ чувствительности (например, качество образования группы и модели
случайных или фиксированных эффектов). Мы априори определили подгруппы по отношению к
тяжести (легкая, тяжелая или умеренная) и причинам (психогенная, смешанная или органическая)
ЭД, лечению (например, дозы (50 или 100 мг), режиму приема (фиксированный или переменный),
препарату (силденафил, тадалафил или варденафил), длительности лечения (< 12 недель против
12 нед), а также основному или сопутствующему заболеванию и состоянию (например, сахарный
диабет, сердечно-сосудистые заболевания, депрессия или простатэктомия).

Пероральные иФДЭ-5

Исследования и характеристики популяции

В общей сложности критериям включения соответствовали 130 РКИ (160 основных и
второстепенных публикаций), оценивающих пероральные иФДЭ-5. К их числу относятся 72 РКИ
силденафила, 27 РКИ варденафила, 28 РКИ тадалафила, 2 РКИ мироденафила и 1 РКИ уденафила.
Кроме того, в 4 РКИ проводилось прямое сравнение иФДЭ-5.

Большинство исследований (70,0%) проводились в параллельных группах и были плацебо-
контролируемыми с краткосрочным последующим наблюдением (12 нед). Большинство из них
были проведены в Северной Америке или Европе и финансировались за счет фармацевтических
компаний. В испытаниях принимали участие взрослые гетеросексуальные мужчины с ЭД
различного генеза. Критериями исключения, общими для большинства исследований, были
аномалии полового члена или яичка, сердечно-сосудистые заболевания, применение нитратов,
рак простаты, ВИЧ/СПИД, тяжелые заболевания печени или почек, травма спинного мозга и
серьезные психические расстройства.

Около 80,0% от испытаний были двойными слепыми и в 30,0% случаев использовались
подходящие методы рандомизации. Адекватности сокрытия распределения и метод ослепления
остались неясными для большей части исследований (85,0 и 60,0% соответственно).

Эффективность

иФДЭ-5 в сравнении с плацебо. В 116 РКИ все иФДЭ-5 последовательно способствовали более
выраженному улучшению эректильной функции сильнее, чем плацебо. Средняя оценка по
домену эректильной функции по вопросам 3 и 4 МИЭФ в группах иФДЭ-5 была статистически
значимо выше, чем в группах плацебо (данные не приводятся).

Исходя из дневников участников исследований в 16 исследованиях, в которых участвовали
мужчины с широким спектром сопутствующих состояний, среднее для каждого пациента
количество успешных попыток полового акта для группы силденафила составило 69,0% (диапазон
от 52,0 до 85,0%) по сравнению с 35,5% (диапазон от 19,0 до 68,0%) в группе плацебо.

В 13 испытаниях варденафила с участием мужчин с широким спектром сопутствующих
заболеваний количество успешных попыток полового акта, основанное на вопросе 3 опросника
SEP, для варденафила и плацебо составило 68,0% (диапазон от 50,0 до 88,0%) и 35,0% (диапазон от
20,0 до 49,0%) соответственно. Средневзвешенный для каждого пациента процент успешных
попыток полового акта (на основании дневников и журналов) для пролеченных варденафилом
составил 73,0 по сравнению с 38,0% в группе плацебо.

В 15 испытаниях тадалафила количество успешных попыток полового акта, основанное на тех же
критериях, для тадалафила и плацебо составили 69% (диапазон от 50,0 до 85,0%) и 33,0%
(диапазон от 23,0 от 52,0%) соответственно. Среднее количество успешных попыток полового акта
для каждого пациента (на основании дневников и журналов) для пролеченных тадалафилом
составил 48 по сравнению с 9,0% в группе плацебо.

Мужчины с различными сопутствующими заболеваниями значительно чаще испытывают
улучшение эрекции при использовании иФДЭ-5 по сравнению с плацебо. Данные получены на
основе испытаний, включавших только мужчин с диабетом, депрессией, сердечно-сосудистыми
заболеваниями, раком предстательной железы, рассеянным склерозом, колоректальным раком,
шизофренией, печеночной и почечной недостаточностью.

Улучшение сексуальной и эректильной функций было более выражено при повышении дозы
силденафила (50 против 25 мг, но не для 100 мг против 50 мг) и варденафила (20 против 10 мг
против 5 мг), но не тадалафила (20 мг против 10 мг против 5 мг) или мироденафила (50 мг против
100 мг против 150 мг). В одном из исследований мужчины предпочитали принимать тадалафил по
требованию, а не так, как это было запланировано (3 раза в неделю).

Среди мужчин с тяжелой изначальной ЭД, принимавших иФДЭ-5, абсолютное улучшение
эректильной функции было более выражено, нежели среди мужчин с мягкой ЭД. Не существовало
никаких очевидных различий между этими группами по длительности лечения или причинам ЭД.

иФДЭ-5 против других иФДЭ-5. В 4 исследованиях улучшение результатов при использовании
различных иФДЭ-5 было противоречивым. Различия между группами по средней оценке по шкале
МИЭФ в домене эректильной функции либо были статистически незначимыми или значимыми, но
при этом небольшой величины.

Неблагоприятные реакции

иФДЭ-5 в сравнении с плацебо. Большая часть мужчин, принимавших иФДЭ-5, сообщали по
меньшей мере об одном осложнении. Наиболее частыми из неблагоприятных реакций были
головная боль, «приливы», ринит и диспепсия. Другие пациенты сообщали о нарушении зрения,
боли в мышцах, тошноте, диарее, рвоте, головокружении и боли в груди. В целом эти осложнения
были мягкими и умеренными и имели преходящий характер. Серьезные побочные реакции были
зарегистрированы менее чем у 2,0% участников, а частота их встречаемости не различалась в
группе пациентов, принимавших иФДЭ-5, и в группе плацебо. Поскольку многие исследования
иФДЭ-5 были не сбалансированы по случайному распределению участников, оценки отношения
шансов Пето здесь не приводятся.

иФДЭ-5 против других иФДЭ-5. Различия в частоте возникновения каких-либо неблагоприятных
реакций среди мужчин, пролеченных при помощи силденафила (диапазон от 24,0 до 34,0%),
тадалафила (диапазон от 28,0 до 35,0%) и варденафила (27,0%), не были статистически значи
мыми. Прекратили прием из-за развития серьезных побочных эффектов 0,5-3,8% пациентов,
принимавших тадалафил; 0,5-3,8% принимавших силденафил и 1,0% принимавших варденафил.

Прием тадалафила может быть связан с большей частотой миалгии (диапазон 2,3-4,4%), нежели
силденафила или варденафила (0-0,5%).

NAION или приапизм. Среди более чем 4 млн мужчин в возрасте 50 лет и старше, принимающих
иФДЭ-5, риск возникновения NAION такой же, как и среди лиц, не принимающих иФДЭ-5 (4,5-4,6
случая на 10 тыс. человек в год). В РКИ не выявлено случаев приапизма или пролонгированной
эрекции среди пациентов, принимающих ингибиторы. Однако о нечастых случаях приапизма
сообщается в отчетах постмаркетингового наблюдения.

Гормональное лечение

В 15 РКИ оценивалась эффективность гормональной терапии у мужчин с гипогонадизмом и ЭД. В
3 исследования были включены только мужчины с ВИЧ, депрессивными состояниями или
сахарным диабетом. Только 60% исследований были двойными слепыми. Адекватность
рандомизации и метода ослепления была неясна для 87 и 93% соответственно. Учитывая
неопределенность этих показателей качества (рандомизация, ослепление и распределение) и
различия в исследуемых популяциях, общая сила доказательств оценивалась как крайне низкая.

Эффективность

Результаты исследований, сравнивающих гормональную терапию с плацебо у мужчин с
гипогонадизмом и ЭД, были противоречивыми относительно влияния на эректильную функцию,
уровень или улучшение эрекции. Наиболее показательно, что препараты тестостерона
эффективнее, чем плацебо.

В 3 небольших исследованиях среди мужчин с гипогонадизмом и ЭД, рефрактерной к терапии
иФДЭ-5, получены противоречивые результаты относительно того, что комбинация иФДЭ-5 с
тестостероном заметнее улучшает эректильную функцию, чем иФДЭ-5 в монорежиме.

Побочные реакции

Частота любых побочных реакций (или связанных с лечением) в группах комбинированной
терапии (тестостерон + иФДЭ-5), плацебо и монотерапии иФДЭ-5 не различалась. Уровень
простатспецифического антигена в группе монотерапии силденафилом значимо не отличался от
такового в группе комбинированной гормональной терапии.

Клиническая значимость рутинного гормонального анализа крови у мужчин с эректильной
дисфункцией

Около 80% исследователей сообщают по крайней мере некоторую информацию о методе
гормонального анализа крови. Учитывая различия между исследованиями в популяциях, методе
измерения уровня гормонов и сообщаемом уровне гормональной патологии, мы оценили общий
уровень доказательств корреляции гормональных нарушений с ЭД как низкий. В целом эти
данные показывают, что различия в оценке могут отражать различия между исследованиями в
характеристиках популяции, методах измерения или диагностических критериях ЭД или
отклонениях в уровне гормонов.

Мы не смогли определить результаты исследований, оценивающих гормональные отклонения у
мужчин, рефрактерных к терапии иФДЭ-5. В целом доказательств было недостаточно, чтобы
определить, имеется ли у мужчин с ЭД (или в определенных подгруппах мужчин с ЭД) более
высокая частота гипогонадизма или гиперпролактинемии, чем у мужчин без ЭД.

Обсуждение

В нашем систематическом обзоре мы обнаружили большое количество высокоуровневых
доказательств того, что силденафил, варденафил и тадалафил более эффективны, чем плацебо, в
плане улучшения эректильной функции у мужчин с ЭД в течение короткого периода (12 нед), так
же как и в исследованиях смешанной популяции и изучении популяций людей с сопутствующими
заболеваниями. Наблюдаемые различия между методами лечения клинически и статистически
значимы. В исследованиях, непосредственно сравнивающих силденафил, тадалафил и
варденафил, степень улучшения эректильной функции была аналогичной для всех указанных
препаратов. Все иФДЭ-5 ассоциировались с одинаковым повышенным риском общих или
специфических осложнений.

Результаты оценки эффективности и безопасности гормональной терапии ЭД были
противоречивыми, вероятно, из-за низкого методологического качества, различий в критериях
включения, типах и дозах препаратов тестостерона и результатов. Результаты большинства
исследований указывают на то, что тестостерон не был более эффективен, чем плацебо, в
отношении улучшения эрекции и увеличения частоты половых актов.

Доказательства значимости гормонального анализа крови в определении и влиянии на исходы
излечимых форм ЭД неубедительны. Отчасти это связано с высокой вариабельностью
распространенности гормональных отклонений у мужчин с ЭД, по данным разных
исследователей, и нехваткой данных о сравнительной эффективности комбинированного
применения гормонов и иФДЭ-5 у мужчин с ЭД и сочетанными гормональными нарушениями.

Наш обзор имеет некоторые ограничения. Во-первых, многие исследования имели невысокое
методологическое качество, в частности те исследования, в которых непосредственно
сравнивались между собой иФДЭ-5, и те, в которых оценивалась гормональная терапия. Во-
вторых, небольшое число отчетов о серьезных сердечно-сосудистых осложнениях, учитывая их
избирательный характер, следует интерпретировать с осторожностью.

Будущие усилия должны быть направлены на то, чтобы помочь улучшить качество отчетности
первичных исследований. CONSORT (Сводный стандарт отчетности по испытаниям) может
рассматриваться в качестве руководства для авторов отчетности исследований и журналов,
которые публикуют исследования, связанные с ЭД. Проведение исследований с использованием
стандартизированных гормональных тестов, предназначенных для выявления подгруппы мужчин
с ЭД и повышенным риском гормональных нарушений, будет способствовать дальнейшему
определению значимости рутинного гормонального анализа крови. Также обоснована
целесообразность хорошо продуманного долгосрочного исследования иФДЭ-5 (6 мес) и более
прямых сравнительных испытаний иФДЭ-5.

Комментарии

Впечатляющий по объему обзор 226 источников литературы из базы данных MEDLINE, EMBASE,
Кокрановского центрального регистра контролируемых клинических исследований, баз данных
PsycINFO, АMED и SCOPUS за последние 20 лет. Авторы проанализировали огромный объем
достоверной информации для ответа на вопросы о сравнительной эффективности иФДЭ-5 в
лечении эректильной дисфункции (ЭД), необходимости исследования уровня гормонов
(тестостерон, пролактин и др.) у данных пациентов и оценке роли заместительной гормональной
терапии (ЗГТ) в общей концепции лечения ЭД. При оценке эффективности различных иФДЭ-5 в
лечении ЭД наряду с широко известной информацией об их практически одинаковой
эффективности было отмечено, что наиболее выраженный эффект эти препараты дают в группе
больных с такими сопутствующими заболеваниями, как сахарный диабет, депрессия,
сердечнососудистые заболевания, рак предстательной железы, рассеянный склероз,
колоректальный рак, шизофрения, печеночная и почечная недостаточность. При этом чем
изначально более тяжелой была ЭД, тем больший положительный эффект отмечали пациенты.
Частота серьезных побочных эффектов применения иФДЭ-5 не превышала 2%, а достоверных
различий в частоте наступления побочных эффектов при использовании различных иФДЭ-5 не
выявлено. К большому сожалению, отличительной чертой исследований, посвященных оценке
эффективности ЗГТ в лечении ЭД было их низкое качество. Тем не менее удалось установить, что
терапия препаратами тестостерона была не более эффективной, чем плацебо, и у больных ЭД,
рефрактерных к терапии иФДЭ-5, добавление препаратов тестостерона в общий терапевтический
режим не давало дополнительного положительного эффекта. Очень важно, что частота побочных
реакций, связанных с лечением, не различалась в группах комбинированной терапии (тестостерон
+ иФДЭ-5), плацебо и монотерапии иФДЭ-5. Уровень простатспецифического антигена в группе
монотерапии силденафилом значимо не отличался от такового в группе комбинированной

гормональной терапии. К сожалению, качество проанализированных авторами исследований
определения уровня гормонов у мужчин с ЭД было невысоким, что не позволило определить их
ценность. Было подчеркнуто недостаточное количество доказательств, позволяющих определить,
имеется ли у мужчин с ЭД более высокая частота гипогонадизма или гиперпролактинемии, чем у
мужчин без ЭД. Несмотря на столь неблагоприятные выводы в отношении возможной роли
андрогенного дефицита в этиологии ЭД и ЗГТ в ее лечении, на наш взгляд, этот вопрос
окончательно не решен. Авторы совершенно справедливо отметили полное отсутствие
стандартизации гормональных исследований. Решение этой проблемы позволит получать более
точные данные. Кроме этого, существуют исследования, показывающие, что добавление
препаратов тестостерона к лечению ЭД, резистентной к монотерапии иФДЭ-5, может
способствовать ее дальнейшему эффективному лечению (R. Shabsigh и соавт., 2004). В связи с
этими противоречиями, а также с появлением в последние 5 лет более эффективных препаратов
тестостерона в различных формах (гели, пластыри, внутримышечные инъекции), позволяющих в
большей степени индивидуализировать терапию, дальнейшие исследования комбинированной
терапии ЭД с помощью иФДЭ-5, особенно в режиме регулярного приема, в сочетании с
современными препаратами тестостерона мы считаем достаточно перспективными.

А.В. Живов, кандидат медицинских наук

В качестве цели проведения данного систематического обзора и метаанализа авторы указали
чрезвычайно актуальные в настоящее время вопросы: систематическое обобщение огромного
массива научной информации по вопросам сравнительной эффективности и безопасности
имеющихся в распоряжении практикующего врача пероральных препаратов первой линии
терапии ЭД (иФДЭ-5) в качестве монолечения и в комбинации с заместительной
андрогенотерапией. Кроме того, авторы попытались ответить на вопрос, волнующий каждого
специалиста, который сталкивается в своей практике с эректильными расстройствами:
целесообразно ли в качестве метода скрининга использовать гормональные анализы. Обращает
на себя внимание использование авторами жестких рамок статистических методов доказательной
медицины, что, несомненно, повышает достоверность выводов данного обзора. Как показало
исследование, эффективность современных иФДЭ-5 сравнима (включая новые препараты
уденафил и мираденафил) между собой. Также не отмечается достоверного различия в частоте
возникающих побочных и нежелательных эффектов. В ходе проведения метаанализа авторам не
удалось однозначно определить высокий уровень доказательности эффективности
комбинированной терапии за счет существенного различия материалов и методов исследований.
Противоречивыми остаются данные о более высокой встречаемости гормональных нарушений в
популяции пациентов с ЭД. Однако это лишь подчеркивает необходимость проведения
дальнейших научных изысканий в данной области с применением унифицированной системы
оценки результатов.

Е.А. Ефремов, кандидат медицинских наук

Комментарии закрыты.