Календарь
Сентябрь 2020
Пн Вт Ср Чт Пт Сб Вс
« Авг    
 123456
78910111213
14151617181920
21222324252627
282930  

хороший врач уролог андролог в бишкеке Прогрессирование доброкачественной гиперплазии простаты: систематический обзор пациентов, получавших плацебо в клинических испытаниях

Авторы, урологи и андрологи, начинают свою статью с напоминания о том, что доброкачественная гиперплазия
предстательной железы (ДГПЖ) является наиболее распространенным урологическим
заболеванием среди мужчин старше 50 лет, а именно от половины до двух третей мужчин на
седьмой декаде жизни страдают этим заболеванием. По мере прогрессирования заболевания
увеличивается объем простаты, снижается максимальная скорость мочеиспускания, ухудшаются
симптомы нижних мочевых путей, растет частота острой задержки мочеиспускания (ОЗМ) и
необходимости в оперативном лечении.

Уролог в Бишкеке

Краткий обзор литературы показал, что с использованием ультрасонографии в исследовании
Olmsted установлен 1,6% уровень роста аденомы среди мужчин в возрасте от 40 до 79 лет за 7-
летний период. Аналогичные результаты получены в Балтиморском исследовании. К сожалению,
размер простаты точно не коррелирует с симптомами ДГПЖ или максимальной скоростью
мочеиспускания, хотя чем больше размер аденомы, тем выше вероятность появления
клинических симптомов.

Причины прогрессирования заболевания установлены путем изучения контрольных групп из
отобранных урологами исследований. У пациентов контрольных групп, которым выполнялась
магнитнорезонансная томография таза, уровень сывороточного простатического специфического
антигена (ПСА) сильно коррелировал с вероятностью роста аденомы. Среди пациентов,
получавших плацебо в течение 4 лет (881 человек), ухудшение симптомов и снижение
максимальной скорости мочеиспускания наступили только при объеме простаты более 40 мл и
уровне ПСА выше 1,4 нг/мл. По данным того же исследования, уровень ПСА явился
прогностическим критерием 4-летней вероятности развития ОЗМ и необходимости в
хирургическом лечении. Аналогичные результаты получены в исследовании MTOPS.
Прогностическая ценность других показателей, например максимальной скорости
мочеиспускания и симптомов, остается сомнительной.

Хотя тенденция ДГПЖ к прогрессированию общепризнанна, остаются неясности в отношении
уровня и причин прогрессирования. Чтобы внести ясность в эти аспекты, авторы систематически
исследовали прогрессирование ДГПЖ у пациентов, входящих в контрольные группы клинических
исследований по медикаментозной терапии ДГПЖ и получавших плацебо.

Методы

Был проведен обзор литературы по названиям статей и содержанию абстрактов с применением
критериев исключения, упомянутых ниже. Затем изучали полнотекстовые статьи и исключали
ненужные. Абстракты и полнотекстовые статьи на английском, испанском, французском и
итальянском языках обрабатывали по той же схеме. Были исследованы Медлайн и Cohrane
Controlled Trials Database. Также изучали сайт FDA. Поиск в Медлайне осуществляли за период с
1951 по 2005 г. с использованием ключевых слов, таких как ДГПЖ, вероятность, когорты,
проспективное исследование, испытание. Изучение Cohrane проводили по термину ДГПЖ. Сайт
FDA изучали также по термину ДГПЖ.

В исследование включали рандомизированные исследования по ДГПЖ, а исключали статьи по
следующим критериям: нет контрольной группы, отсутствие релевантных данных, обзорные
статьи без данных, сочетание ДГПЖ с другими заболеваниями, такими как рак поджелудочной
железы, если исследование пациентов с ДГПЖ не проводилось отдельно, дублирующие статьи,
открытые исследования только по терапии. В качестве критерия исключения был выбран период
наблюдения более 6 мес.

Согласно протоколу исследования, авторами отбирались следующие характеристики
исследований: название исследования и дата публикации, страна, дизайн исследования и тип
популяции, время исследования, исходная стадия заболевания, средний возраст пациентов,
рандомизированное или нерандомизированное исследование, отсутствие контрольной группы,
сопутствующее лечение и тактика, численность контрольной группы; для бинарных
вариабельностей — частота встречаемости и пропорции.

Для продолженных вариабельностей — средние, средние отклонения, SD, сгруппированные SD,
SEM, сгруппированные SEM, значения Р и 95% Cl на исходном уровне и в конце исследования для
объема простаты, максимальной скорости мочеиспускания и шкалы симптомов. Отбирался
исходный уровень ПСА и SD, SEM, значения Р и 95% Cl. Два независимых исследователя изучали
статьи, все разногласия разрешались в дискуссии.

Данные изучались для каждого случая раздельно и по продолжительности исследования.
Определение изменений относительно исходного уровня было методом выбора для оценки
продолженных вариабельностей. Абсолютный уровень частоты использовался для расчета
бинарных зависимостей. Использовали фиксированные и рандомизированные модели. В каждом
случае использовали статистические тесты на гомогенность. Также проводили визуальную оценку
таблиц Фореста для исключения гетерогенности. Средние отклонения объема простаты,
максимальной скорости мочеиспускания, данных шкалы симптомов, уровня ПСА и возраста
изучали путем метаанализа с использованием пакета Stata.

Результаты

Были изучены 1774 публикации, из них 1689 оказались непригодными, по оставшимся 85 изучены
полнотекстовые статьи. Из отобранных 29 исследований оставили 16 после исключения
дублирующих статей.

Они были опубликованы с 1992 по 2005 г., и все являлись двойными слепыми плацебо-
контролируемыми исследованиями. Исследования были проведены в США и Европе, в одном
исследовании приняли участие пациенты из Новой Зеландии и Мехико. Одно исследование было
сгруппированным анализом 3 сходных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований
одного препарата. Исследования, различающиеся по критериям включения и исключения, были
садаптированы. Например, использование таких препаратов, как аблокаторы и ингибиторы 5-а-
редуктазы, в лечении ДГПЖ различается. В большинстве исследований критерием исключения
являлся высокий уровень ПСА. Лечебные подходы в исследованиях, из которых брали данные по
контрольной группе, различались по применению финастерида, теразозина, альфузозина,
доксазозина, экстракта вееролистной пальмы и дутастерида или их комбинаций. Разброс по
среднему возрасту составил от 62,6 до 66,5 года, при этом возрастные границы в некоторых
исследованиях составляли от 40 до 80 лет. Продолжительность исследований составила от 1 года
до 4 лет, разброс среднего объема простаты составил от 33,9 до 61 мл, максимальная скорость
мочеиспускания варьировала от 8,6 до 11,6 мл/с. Стадия заболевания редко упоминалась в
исследованиях, кроме косвенных данных об объеме простаты и баллам по шкале симптомов.

Во многих исследованиях приведена недостаточно адекватная информация о параметрах SD и
SEM, поэтому число пригодных исследований для оценки исхода различается. В некоторых
исследованиях Cl не сопровождалось SEM или SD, и авторы решили, что SD составляла четверть от
95% Cl, чтобы получить больше полезной информации.

В начале исследования было очевидно, что уровень прогрессии ДГПЖ гетерогенен и не подлежит
метаанализу. Чтобы объяснить гетерогенность, авторы использовали модели с возрастом и
продолжительностью исследования, по очереди и вместе. Линейные тенденции с возрастом и
продолжительностью оценивались потому, что было слишком мало данных для оценки
нелинейных тенденций. В свете этих начальных открытий был проведен дескриптивный
систематический обзор вместе с таблицами Фореста, но без количественной группировки.

На основании 14 исследований вероятность хирургического лечения варьировала от 1 до 10%. Из-
за гетерогенности анализ был повторен с продолжительностью 1, 2 и 4 года (не показано).
Вероятность хирургического лечения зависела от длительности периода наблюдения, вероятность
через 2 года была почти в 2 раза больше, чем через 1 год, однако все равно оставалась огромная
статистическая неоднородность в группах наблюдения. Имелось только одно исследование с
продолжительностью 4 года.

На основании 11 исследований, вероятность ОЗМ варьировала от 0,4 до 6,6%. В связи с
неоднородностью условий анализ был повторен при длительности наблюдения 1, 2 и 4 года. Риск
ОЗМ зависел от продолжительности исследования, риск в течение 2 лет был в 2 раза выше, чем в
течение 1 года, однако отмечена огромная статистическая неоднородность в пределах групп.
Имелось только одно исследование с продолжительностью 4 года.

Указан абсолютный прирост объема простаты по сравнению с исходным. Во всех исследованиях
отсутствуют данные, которые позволили бы подсчитать показатели SEM. В связи со значимой
неоднородностью не было возможности провести сгруппированный анализ, значения составили
0,8-11,5 мл. Исходные возраст, объем простаты, максимальная скорость мочеиспускания и
уровень ПСА не коррелировали с уровнем изменений.

Имел место абсолютный прирост максимальной скорости мочеиспускания по отношению к
исходному уровню. В связи с неоднородностью данных сгруппированный анализ не проводился,
значения составили от 0,3 до 1,4 мл/с. Исходные возраст, объем простаты, максимальная скорость
мочеиспускания и уровень ПСА не коррелировали с уровнем изменений.

Указаны изменения баллов по шкале симптомов по сравнению с исходным уровнем.

КОММЕНТАРИИ

Статья посвящена вопросам и проблемам оценки прогрессирования аденомы предстательной
железы. С этой целью авторами изучены 1774 публикации, посвященные лечению больных с
ДГПЖ. Хотя тенденция ДГПЖ к прогрессированию общепризнана, остаются неясности в
отношении уровня и причин прогрессирования. По мере прогрессирования заболевания растет
объем простаты, снижается максимальная скорость мочеиспускания, ухудшаются симптомы
нижних мочевых путей, растет частота ОЗМ и необходимости в оперативном лечении. Авторы
установили, что уровень сывороточного ПСА достоверно коррелирует с вероятностью роста
аденомы. Среди пациентов, получавших плацебо в течение 4 лет (881 человек), ухудшение
симптомов и снижение максимальной скорости мочеиспускания наступили только при объеме
простаты более 40 мл и уровне ПСА выше 1,4 нг/мл. По данным того же исследования, уровень
ПСА явился прогностическим критерием 4-летней вероятности развития ОЗМ и необходимости в
хирургическом лечении. Аналогичные результаты получены в исследовании MTOPS.
Прогностическая ценность других показателей, например максимальной скорости
мочеиспускания и симптомов ДГПЖ, остается сомнительной. В систематическом обзоре авторы
обнаружили прогрессирование ДГПЖ в исследованиях. Прогрессирование выражалось в
увеличении объема простаты, снижении максимальной скорости мочеиспускания и повышении
риска ОЗМ и хирургического вмешательства. Принципиальной находкой стал неожиданный
уровень неоднородности, который представлен во всех исследованиях. Этот факт не позволил
провести сгруппированный анализ результатов. Риск хирургического вмешательства составил 1-

10%, а риск ОЗМ — 0,4-6,6%. Эти показатели имели тенденцию к ухудшению по мере увеличения
продолжительности наблюдения. Когда средний возраст и средняя продолжительность
исследований были сопоставлены, сохранялась значительная неоднородность, по которой
исследования значимо отличались друг от друга. Различия в дизайне исследования,
индивидуальных данных пациентов в контрольных группах и способах их лечения не позволили
оценить общий уровень прогрессирования ДГПЖ. Перед обсуждением результатов необходимо
отметить три методологические особенности, которые могли повлиять на заниженную оценку
прогрессии ДГПЖ. Первая относится к присутствию усиленной односторонней регрессии по
отношению к средней, имевшей место в некоторых вариабельностях, характеризующих
прогрессирование болезни. Этот феномен имеет место, поскольку исследования по ДГПЖ имеют
свои критерии включения/исключения по уровню некоторых параметров (максимальная скорость
мочеиспускания, сумма баллов по шкале симптомов и др.). Значения этих параметров могут
меняться с течением времени. Становится очевидным, что если пациента включают в
исследование только при максимальной скорости мочеиспускания ниже 12 мл/с, то в следующий
раз этот показатель будет выше. Регрессия по отношению к среднему показателю может дать
эффект маскировки некоторых ранних признаков прогрессирования у мужчин в контрольных
группах. Вторая особенность касается выявления признаков прогрессирования. Большинство
исследований включало пациентов, у которых прогрессия уже произошла. В большинстве случаев
это проявляется ухудшением мочеиспускания, проявляющимся в росте баллов по шкале
симптомов. Таким образом, ранние признаки прогрессирования, появившиеся до появления
симптомов, остаются неучтенными. Как минимум одно нерандомизированное исследование
прогрессии в группе больных, получавших лечение, трактует разницу в симптомах как основной
фактор риска ОЗМ или хирургического лечения. Третья особенность заключается в разных
стандартах, использованных для проведения обработанных нами исследований. В 7
исследованиях данные о пациентах были неполными, в остальных данные были представлены в
форме, не поддающейся для количественного синтеза. В то время как вышеупомянутые
ограничения помешали нам провести количественный анализ, полученные результаты могут быть
представлены дискриптивно. Во всех, кроме 2, исследованиях выявлена прогрессия заболевания,
проявившаяся увеличением объема простаты и снижением максимальной скорости
мочеиспускания. В противоположность этому показатели шкалы симптомов улучшились во всех
исследованиях, кроме 2. Это может быть следствием вышеупомянутой регрессии по отношению к
средней в добавление к возможному эффекту маскировки. В представленном исследовании
изменения всех показателей (средний возраст, длительность исследования, наличие контрольной
группы, объем простаты, максимальная скорость мочеиспускания, баллы по шкале симптомов и
уровень ПСА) не коррелировали с изменениями их исходных значений. Все это противоречит
данным других исследований, продемонстрировавших связь между уровнем ПСА и вероятностью
ОЗМ и хирургического лечения. Однако в одном из изученных исследований показана связь
между уровнем ПСА и ухудшением симптомов и снижением скорости мочеиспускания у
пациентов с уровнем ПСА выше 1,4 нг/мл и объемом простаты более 40 мл. Авторы полагают, что
эта разница появилась из-за неоднородности пациентов в группах исследования и различий
между самими исследованиями по доступным данным. Трудно оценить, насколько можно
использовать полученные данные для прогнозирования развития ДГПЖ. Основываясь на
различиях, полученных авторами в исследовании, можно сказать, что любое экстраполирование
этих данных на здорового мужчину будет иметь ограниченную ценность. Очевидна трудность
обобщения результатов по прогрессированию ДГПЖ внутри группы у пациентов с существенно
отличающимися индивидуальными данными. Поэтому приходится проводить сравнения на
когортах больных. Для достоверного сравнения необходимо сопоставить уровень прогрессии в

исследованных группах и в сопоставимой когортной группе. Хотя когортное исследование из
Olmsted County продемонстрировало более высокую частоту хирургических вмешательств, ОЗМ и
прогрессирования симптоматики, чем в исследовании MTOPS, другое когортное исследование
показало 12% вероятность хирургического вмешательства за средний период 2,4 года. Это
сопоставимо с 2,6-10,2% вероятностью хирургического вмешательства за 2 года наблюдения,
полученной в нашем исследовании. Тем не менее может показаться, что уровень прогрессии в
нашем исследовании ниже, чем в популяционной группе, хотя когортные исследования также
неоднородны по дизайну, особенно по длительности периода наблюдения, и, следовательно,
обобщение этих данных может не полностью ответить на вопрос. Чтобы повысить точность
сравнения, необходимо сгруппировать индивидуальные данные каждого участника исследования
и сравнивать их со сгруппированными данными участников когортного исследования,
подходящего по таким критериям, как средний возраст и длительность наблюдения. В
систематическом обзоре авторы обнаружили прогрессирование ДГПЖ в исследованиях.
Прогрессирование выражалось в увеличении объема простаты, снижении максимальной скорости
мочеиспускания и повышении риска ОЗМ и хирургического вмешательства. Единственный путь
достоверно сравнить прогрессирование заключается в проведении аналогичного исследования с
оценкой индивидуальных данных каждого участника. Без такой информации одиночный подсчет
не может быть репрезентативным для популяции, к которой принадлежат эти пациенты.

Проф. А.З. Винаров, канд. мед. наук К.А. Поляковский

Актуальность работ, направленных на изучение факторов риска прогрессирования ДГПЖ, является
очевидной. Многие исследования последних лет красноречиво свидетельствуют о значительной
эффективности медикаментозной терапии симптомов ДГПЖ и профилактике прогрессирования
заболевания, выражавшейся в снижении риска развития острой задержки мочеиспускания и
уменьшении объема простаты. К таким работам в полной мере можно отнести исследования
MTOPS, ALTESS, CombAT и многие другие. Логично было бы предположить, что отсутствие
адекватного лечения и естественный ход течения заболевания должны способствовать усилению
симптомов расстройства мочеиспускания. Попытке доказательства этого предположения и
посвящена данная работа.

Надо сказать, что идея изучения клинического течения заболевания в режиме наблюдения (т.е.
при отсутствии какого-либо активного лечения) не нова, но количество работ, непосредственно
посвященных этой теме, крайне ограничено. Большинство из них свидетельствуют о постепенном
ухудшении состояния примерно у половины пациентов. Альтернативная информация
приводилась в статье A.J. Ball и соавт., которые в 1981 г. в BJU опубликовали результаты 5-летнего
наблюдения за 109 пациентами, среди которых ухудшение качества мочеиспускания
зафиксировано у 16%, стагнация симптомов — у 52% и улучшение — у 32%. Я привожу эти данные не
столько для того, чтобы оппонировать современной концепции «постепенного прогрессирования
симптомов ДГПЖ», сколько в пользу доказательства неоднозначности такого утверждения.
Наблюдение за группой из 109 пациентов явно недостаточно для формирования окончательного
мнения. Кроме того, дискуссии всегда вызывали методы анализа подобных исследований,

определение достаточной длительности периода наблюдения и формулировка показателей,
которые можно использовать в качестве первичных критериев эффективности.

Авторы данной статьи столкнулись со всеми приведенными выше сложностями — при гигантском
количестве публикаций по лечению больных с ДГПЖ, число работ, в которых имелась контрольная
плацебо-группа, оказалось ничтожным. Одной из причин является то, что в соответствии с
современными правилами Качественной клинической практики (GCP) в последние годы
использование контрольной плацебо-группы в длительно текущих исследованиях признано
этически некорректным. Кроме малого количества релевантных работ авторы обнаружили
крайнюю разнородность критериев мониторинга риска прогрессирования. Лишь одна статья из
отобранных содержала информацию о 4-летнем наблюдении за больными, остальные
исследования были краткосрочными.

Что же в итоге? Ответ на вопрос о судьбе больных с ДГПЖ, не получающих никакого лечения или,
иными словами, находящихся под динамическим наблюдением, по-прежнему не получен.
Собранные данные не позволили высказать окончательного суждения, а наиболее
репрезентативным по-прежнему остается исследование Olmsted, опубликованное S.J. Jacobsen и
соавт. в Journal of Urology в далеком 1997 г.

Комментарии закрыты.