Комбинированная медикаментозная терапия

Статьи по медицине » Урология и нефрология

Общеизвестно, что ДГПЖ является одним из самых распространенных доброкачественных новообразований у мужчин старшего возраста. Социальная значимость и актуальность этой проблемы подчеркивается демографическими исследованиями Всемирной Организации Здравоохранения, указывающими на тенденцию роста населения в возрасте более 60 лет. Эта закономерность характерна и для нашей страны.

Работами последних лет доказано, что нарушения мочеиспускания у больных ДГПЖ обусловлены двумя основными факторами – формированием уретральной обструкции и нарушением энергетического метаболизма детрузора. Сегодня достоверно установлено, что при ДГПЖ повышается внутриклеточная активность фермента 5a-редуктазы; активность которой в строме в 2–3 раза выше, нежели в эпителии. Вместе с тем было показано, что аффинность ее к тестостерону больше в эпителии, чем в строме. В целом эпителий формирует дигидротестостерон (ДГТ) примерно в 30 раз активнее, чем строма. Уровень дигидротестостерона в клетках простаты зависит не только от активности 5a-редуктазы: выявлено уменьшение активности ферментов 3a- и 3b-гидроксистероидоксидоредуктазы, которые восстанавливают ДГТ в андростандиолы (3a- и 3b-диолы) и 17b-гидроксистероидоксидоредуктазы, трансформирующей ДГТ в андростандион. Таким образом, при ДГПЖ имеют место гиперактивность 5a-редуктазы и нарушение гормонального равновесия, ориентированного вокруг дигидротестостерона. Механизм возникновения нестабильности детрузора у больного ДГПЖ, по–видимому, обусловлен изменением активности детрузора по отношению к адренэргическим влияниям на фоне ослабления его сократительных свойств в результате гипертрофии. Перерастяжение мочевого пузыря, особенно в области мочепузырного треугольника, а также рост гиперплазированной ткани предстательной железы приводят к локальному повышению активности a-адренорецепторов, относящихся к симпатической нервной системе. По мнению Ю.А. Пытеля и А.З. Винарова , узлы гиперплазии вызывают нарушение кровообращения в области шейки мочевого пузыря и задней уретры, что наряду с уменьшением порога возбудимости детрузора и шейки мочевого пузыря и неодновременным включением механизмов, обеспечивающих мочеиспускание, приводит к дисфункции детрузора, проявляющейся ирритативными симптомами. Кроме того, в патогенезе расстройств мочеиспускания существенную роль играет тяжелая гипоксия детрузора на фоне его ультраструктурных изменений . Причина нестабильности детрузора является типичным примером постсинаптической денервационной гиперчувствительности. Достоверно доказано уменьшение числа холинэргических рецепторов при нестабильном детрузоре.

В последнее время медикаментозная терапия доброкачественной гиперплазии предстательной железы заняла определенное место среди прочих методов лечения и базируется на результатах исследований патогенеза гиперпластического процесса в железе и механизма действия лекарственных препаратов. Исследования последних лет доказали, что ДГПЖ приводит к увеличению активности симпатических нервных волокон, что вызывает повышение тонуса гладкомышечных структур основания мочевого пузыря, задней уретры и предстательной железы. Процесс гиперплазии преимущественно развивается за счет стромального компонента предстательной железы, который содержит до 60% гладкомышечных волокон, являющихся точкой приложения a-адреноблокаторов. В основе механизма действия a-адреноблокаторов лежит расслабление гладкой мускулатуры шейки мочевого пузыря и задней уретры вследствие блокады a1–адренорецепторов. Это самая популярная и многочисленная группа препаратов. При сравнительном анализе результатов лечения различными a-адреноблокаторами доказано, что их эффективность в отношении симптомов нарушения мочеиспускания идентична. Обобщенные данные исследований эффективности различных a-адреноблокаторов свидетельствуют о практически одинаковых результатах, выражающихся в уменьшении симптомов ДГПЖ в среднем на 50–60%, достигая в отдельных случаях 60–75%. Особой категории пациентов со значительно увеличенной в размерах предстательной железой при умеренной выраженности обструктивной симптоматики рекомендуется терапия блокаторами 5a-редуктазы, действие которых проявляется преимущественно в уменьшении простаты в размерах при некотором воздействии на ирритативную симптоматику. Классическим представителем этой фармакологической группы является финастерид.

Механизм действия финастерида заключается в блокаде фермента, переводящего тестостерон в дигидротестостерон – активную гормональную форму, активизирующую процесс клеточной пролиферации в простате.

Сравнительный анализ результатов различных исследований свидетельствует, что клинически значимое улучшение симптоматики и уменьшение объема предстательной железы наступают приблизительно у 30% больных, причем в подавляющем большинстве случаев не ранее, чем через 6–12 месяцев после начала приема препарата. Снижение уровня ДГТ происходит на 70–80% через 6 месяцев приема. При этом уменьшение объема предстательной железы к 3 месяцу составляет в среднем 18%, а к 6 месяцу – 27%. Максимальная скорость потока мочи через 6 месяцев увеличивается на 2,6 мл/с.

Медикаментозная терапия является высокоэффективным методом лечения ДГПЖ. Средняя эффективность медикаментозной терапии ДГПЖ составляет около 80%.

Помимо изложенных выше общепринятых методик, в нашей клинике разрабатываются и проходят клиническую апробацию новые схемы консервативного лечения ДГПЖ. Так, хороший результат получен при назначении a-адреноблокаторов в комбинации с финастеридом.

Материалы и методы

В исследовании приняли участие 138 больных с начальной стадией ДГПЖ (средний возраст 64,7 года), большим объемом предстательной железы и выраженной симптоматикой, проходивших обследование и лечение в урологической клинике.

Преобладали жалобы на затрудненное мочеиспускание, ослабление струи мочи, никтурию, чувство неполного опорожнения мочевого пузыря.

В качестве критериев включения в исследование использовались следующие параметры:

• объем предстательной железы не менее 60 см3;

• показатель IPSS не менее 13 баллов;

• индекс качества жизни (QOL) не менее 3;
• максимальная скорость потока мочи (Qmax) не более 15 мл/с и не менее 5 мл/с;
• объем мочеиспускания не менее 100 мл;
• объем остаточной мочи (R) не более 150 мл;
• отсутствие признаков рака предстательной железы.

Все пациенты получали альфузозин (10 мг один раз в сутки) в сочетании с финастеридом (5 мг в сутки) в течение 3 лет. Контрольные осмотры проводились через 3, 6, 12, 24 и 36 месяцев от начала исследования. Оценивались следующие параметры: динамика баллов по шкалам IPSS и QOL, объем предстательной железы и максимальная скорость потока мочи Qmax.

До начала исследования всем пациентам проведено обследование, включающее клинические и биохимические анализы крови, определение уровня ПСА крови, урофлоуметрию, ультразвуковое исследование, мочеиспускание оценивалось по шкалам IPSS и QOL.

Были сформированы две контрольные группы больных, в которых проводилась монотерапия – финастеридом и альфузозином. Критерии включения в контрольные группы соответствовали таковым и в основной группе.

Результаты

Улучшение качества мочеиспускания и уменьшение симптоматики ДГПЖ отметили 96% пациентов, получавших комбинированную терапию a-блокаторами и финастеридом. В контрольных группах улучшение отметили 74% пациентов, получавших финастерид; 84% пациентов, получавших дальфаз.

Уменьшение баллов по шкале IPSS на 45% отмечено в группе комбинированного лечения, на 41% в группе монотерапии финастеридом и на 42% в группе монотерапии альфузозином.

Качество жизни по шкале QOL улучшилось на 36% в группе комбинированного лечения, а в группах монотерапии на 33% и 23% соответственно.

Данные объективного обследования также показали преимущество комбинированного лечения перед монотерапией. Qmax увеличилась на 44% в группе комбинированного лечения, а в группах монотерапии на 24% и 38% соответственно.

При анализе результатов лечения выявлены значительные различия в динамике размеров предстательной железы. Так, в группе пациентов, получавших комбинированную терапию финастеридом и альфузозином, к концу исследования размеры предстательной железы уменьшились в среднем на 25%. А в группе монотерапии a-блокатором предстательная железа увеличилась в объеме на 13,3%.

При проведении исследования подтверждены полученные ранее в различных исследования данные о снижении уровня ПСА крови при применении финастерида. С учетом этих данных контроль за уровнем ПСА крови проводился дифференцированно с применением коэффициента 2.

За время проведения исследования по различным причинам из группы комбинированного лечения выбыло 11 пациентов (8% от общего числа). Оперативному лечению подвергнуто 4 пациента (2,9%). В то же время из группы получавших монотерапию альфузозином, выбыло 4 (14,8%) пациента. Оперативному лечению из них подвергнуто 2 (7,4%).

За время наблюдения каких–либо существенных побочных эффектов, заставивших пациентов прервать лечение, не отмечено.

Обсуждение

Современные возможности фармакологической коррекции расстройств мочеиспускания, обусловленных ДГПЖ, достаточно велики. В последние годы большинство исследователей приходит к выводу о необходимости комбинированного лечения ДГПЖ. Результаты международных многоцентровых, плацебо–контролируемых исследований подтверждают обоснованность проведения такого лечения .

Особенно убедительными в этом отношении являются результаты исследования MTOPS (Medical Therapy of Prostatic Symptoms) – самого крупного и самого продолжительного исследования эффективности лекарственной терапии ДГПЖ. Это было независимое исследование, проводившееся Национальным институтом здоровья США (US National Institute of Health, NIH) и завершившееся в 2002 году. Целью исследования было изучение влияния длительной медикаментозной терапии на предупреждение клинического прогрессирования ДГПЖ. В нём участвовало 3047 мужчин в возрасте 50 лет и старше, а средний объём предстательной железы составлял 31,0 см3. Они были рандомизированны на четыре группы лечения:

– плацебо;

– финастерид и плацебо;

– доксазозин и плацебо;

– финастерид и доксазозин .

Больные ДГПЖ в группе активной терапии получали финастерид (Проскар) в дозе 5 мг один раз в день и/или доксазозин (a-адреноблокатор) в дозе 4 мг или 8 мг один раз в день. Мужчины находились под наблюдением в среднем 5 лет.

По данным MTOPS, наилучшие результаты были достигнуты именно в группе комбинированной терапии финастеридом (Проскаром) и доксазозином – риск прогрессирования ДГПЖ снизился на 67%, на 64% произошло уменьшение риска ухудшения симптоматики у больных ДГПЖ. У 69% больных отпала необходимость в оперативном лечении. Риск развития острой задержки мочеиспускания был снижен на 79%.

Таким образом, комбинированное лечение больных ДГПЖ ингибиторами 5a-редуктазы и a-адреноблокаторами высоко эффективно, поскольку воздействует на два ведущих звена в патогенезе нарушений мочеиспускания при гиперплазии предстательной железы – инфравезикальную обструкцию и гипоксию детрузора. При этом происходит улучшение пузырного кровообращения, увеличивается емкость мочевого пузыря, значительно уменьшается ирритативная симптоматика, что положительно отражается на качестве жизни больных.

Кроме того, у большинства пациентов восстанавливается уродинамика нижних мочевых путей, увеличивается поток мочи и уменьшаются объемы резидуальной мочи. Наибольший терапевтический эффект наблюдается в случаях невыраженного увеличения простаты и при расстройствах мочеиспускания средней степени тяжести (балл IPSS до 19).

Вместе с тем возникает необходимость поиска вариантов комбинированного лечения больных ДГПЖ, которые, оставаясь столь же эффективными, были бы менее обременительными для пациентов, главным образом, в финансовом отношении.

Проведенное недавно пилотное исследование в Медицинском центре А. Энштейна в Филадельфии показало возможность поэтапной отмены a-адреноблокаторов при проведении комбинированного лечения больных ДГПЖ.

Наш опыт применения a-адреноблокаторов в сочетании с препаратами, улучшающими микроциркуляцию, и витаминами продемонстрировал достоверное улучшение уродинамики нижних мочевых путей, особенно у пациентов со значительным снижением микционных показателей.

Литература:

1. Пытель Ю.А., Винаров А.З. «Этиология и патогенез гиперплазии предстательной железы» В книге «Доброкачественная гиперплазия предстательной железы» М., 1999, стр.21–37

2. Лоран О.Б., Вишневский Е.Л. «Лечение расстройств мочеиспускания у больных доброкачественной гиперплазией простаты a-адреноблокаторами» М., 1998.

3. Lepor H. et al «The efficacy of Terazozin, Finasteride, or both in benign prostatic hyperplasia» The New England J. of Medicine., 1996; 335, 533–539

4. Корниенко В.И. «Эффективность медикаментозной терапии больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы» Автореферат дисс. канд. мед.наук, СПб, 1997

5. Пушкарь Д.Ю., Коско Д., Лоран О.Б. «Опыт применения финастерида и теразозина у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы» Урология и нефрология. 1995, №4, стр.32–35
6. Лоран О.Б., Пушкарь Д.Ю., Раснер П.И. «Сравнительная оценка эффективности и безопасности комбинированной медикаментозной терапии больных с доброкачественной гиперплазией простаты финастеридом и альфузозином» Урология, 2002, №1, стр.1–4.
7. Мазо Е.Б. «Финастерид при длительном лечении больных с доброкачественной гиперплазией простаты» Урология, 2001, №3, стр.1–4
8. Baldwin K.C., Ginsberg P.C., Roehrborn C.G., Hakaway R.C. «Discontinuation of alfa–blockade after initial treatment with finasteride and doxazosin in men with lower urinary tract symptoms and clinical evidence of benign prostatic hyperplasia» Urology, 2001, v.58 pp. 203–209