Большинство исследований эректильной дисфункции (ЭД) у мужчин, принимающих ингибиторы
фосфодиэстеразы 5-го типа (иФДЭ-5), сфокусированы на эффективности терапии в течение курса
лечения. Данное исследование продемонстрировало, что улучшение эректильной функции
благодаря иФДЭ-5 варьирует в широких пределах. Меньше внимания уделяется тому, что
происходит после прекращения терапии. Хотя применение иФДЭ-5 не предполагает излечения от
ЭД, результаты пилотных исследований по оценке регулярного приема иФДЭ-5 свидетельствуют
об улучшении эндотелиальной функции уже после прекращения терапии. Однако клинические
исследования эректильной функции после прекращения терапии у мужчин с ЭД, принимавших
иФДЭ-5, крайне скудны. В данном сообщении термин «продолжительность» использовался для
отражения удлинения эректогенного эффекта, обусловленного применением иФДЭ-5 для лечения
ЭД, т.е. устойчивого улучшения эректильной функции после прекращения лечения.

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании в параллельных группах,
посвященном сравнительной оценке эффективности приема варденафила по требованию и
однократного приема в сутки у мужчин с мягкой или умеренной ЭД и сопутствующими сердечно-
сосудистыми факторами риска (дислипидемия, гипертензия и/или сахарный диабет), в течение 12
или 24 нед оценивалась устойчивость клинических эффектов после прекращения лечения и 4-
недельного слепого периода выведения препарата из организма.

У урологов отсутствуют статистически значимые различия в изменениях Международного индекса
эректильной функции по домену эректильной функции (МИЭФ-ЭФ) по сравнению с базовыми
оценками между группами лечения в конце периода вымывания. Тем не менее средняя оценка
по МИЭФ-ЭФ для группы варденафила в конце периода вымывания была значимо выше, чем в
исходном состоянии. Исследуемая популяция включала только пациентов с мягкой или
умеренной ЭД.

По мнению авторов, представляет интерес изучение влияния однократного приема иФДЭ-5 в
течение суток в популяции мужчин с тяжелой ЭД, чтобы определить, возможен ли более
выраженный эффект у мужчин с серьезным изначальным повреждением эндотелия.

В другом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании сравнивалось влияние
приема по требованию и ежедневного назначения варденафила на восстановление эректильной
функции у мужчин с ЭД после билатеральной сберегающей радикальной простатэктомии.
Основной переменной эффективности служила доля пациентов с мягкой ЭД (определялась как

оценка по МИЭФ-ЭФ >22 баллов) в конце 2-месячного плацебо-периода отмывания. В конце 9-
месячного двойного слепого периода лечения доля пациентов с оценкой по МИЭФ-ЭФ >22 баллов
была значительно больше в группе лиц, принимавших варденафил, нежели в группе плацебо. В то
же время не наблюдалось значимых различий между группами в конце периода отмывания.

Данный анализ включает мужчин, участвовавших в двойном слепом плацебо-контролируемом
исследовании тадалафила, принимаемого 1 раз в сутки. В этом исследовании 268 мужчин с ЭД
получали плацебо, тадалафил в дозе 5 и 10 мг один раз в сутки в течение 12 нед, а затем следовал
1 год немаскированного приема 5 мг тадалафила 1 раз в сутки с последующим 4-недельным
периодом наблюдения без приема препаратов. В течение двойного слепого периода изменения в
средней оценке по МИЭФ-ЭФ от базового уровня до конечной точки были значимо выше для
групп тадалафил 5 мг и тадалафил 10 мг по сравнению с плацебо (р<0,001 со средней конечной
точкой 22,8 балла для обеих групп с лечением). За двойным слепым периодом следовало
изучение долгосрочной безопасности и эффективности приема 5 мг тадалафила однократно в
сутки на протяжении немаскированного приема в течение 1 года. Результаты
продемонстрировали увеличение оценки по МИЭФ-ЭФ с 13,7 до 24,1 балла в конце
дополнительного периода. За немаскированным приемом препарата следовал 4-недельный
период наблюдения без приема тадалафила и плацебо. Среднее значение по шкале МИЭФ-ЭФ в
течение этого периода вернулось к базовым значениям 16 баллов.

В данном сообщении рассматриваются результаты 4-недельного периода наблюдения без приема
препаратов. Хотя средняя оценка по МИЭФ-ЭФ для этой категории снизилась почти до исходного
уровня, исследование индивидуального ответа после прекращения лечения может раскрыть
преимущества длительной терапии. Это может отражать потенциальную стойкость ответа.

Цели

Целью данного ретроспективного анализа было изучение стойкости ответа, определяемого как
устойчивость эректогенного эффекта после прекращения лечения, у мужчин, принимавших в
течение длительного времени тадалафил в дозе 5 мг в сутки однократно.

Методы

Процедура исследования

Субъекты, включенные в данный анализ (n=160), принимали участие в однолетнем
немаскированном расширении исследования с последующим двойным слепым наблюдением в

течение 12 нед. Продолжением исследования стал 4-недельный период наблюдения без приема
препаратов:

Период лечения___________________ Без лечения _______________________ Вводный период (4
нед) Плацебо-контролируемый период (12 нед) Однолетний открытый период (5 мг
тадалафила однократно в сутки) 4-недельный период наблюдения

Двойное слепое испытание и долговременное расширение исследования были подробно
описаны в других статьях. Вкратце отметим, что в исследование включали мужчин старше 18 лет,
находящихся в моногамных отношениях с сексуальным партнером женского пола и по крайней
мере с 3-месячным анамнезом ЭД. Включение в исследование было основано на клиническом
диагнозе ЭД, а не на оценке субъекта по шкале МИЭФ-ЭФ. Критериями исключения служили
сопутствующие заболевания, такие как сахарный диабет или сердечно-сосудистая патология,
радикальная простатэктомия или другие операции на органах малого таза в анамнезе и
применение нитратов. Классификация ЭД по этиологии (т.е. органическая, психогенная или
смешанная) основывалась на клиническом мнении исследователя, которое определялось
данными анамнеза, осмотра, лабораторных и инструментальных методов диагностики. В конце
12-й недели двойного слепого клинического испытания 183 участника продолжили участие в
однолетнем открытом расширении исследования. Во время исследования, согласно правилам,
принятым в каждой стране, 51 субъект был исключен из участия в открытом расширении
исследования, поэтому дополнительно 51 человек был введен в расширенное исследование для
обеспечения адекватной оценки долгосрочной безопасности. Эти участники не были включены в
анализ, поскольку не имели результатов первоначальных исследований.

Основные методы оценки результатов

Основной показатель для данного анализа изменение в эффективности, рассчитанное по оценке
шкалы МИЭФ-ЭФ. В анализе использовалась оценка по МИЭФ-ЭФ до начала исследования, оценка
по окончании открытого продолжения исследования и в конце 4-недельного периода
наблюдения без приема препаратов. Данные переводились в соответствующую категорию
тяжести ЭД: тяжелая ЭД, 0-10 баллов; умеренная ЭД, 11-16 баллов; мягкая ЭД, 17-25 баллов;
нормальная эрекция, 26-30 баллов. Был подсчитан процент пациентов с ЭД, перешедшей в менее
тяжелую категорию (т.е. из умеренной в мягкую) или с сохранившейся нормальной эрекцией на
момент окончания немаскированного периода наблюдения. Среди данных субъектов была
оценена стойкость ответа.

Статистические методы

Анализ эффективности включал пациентов с улучшением по шкале МИЭФ в течение
исследования. Субъекты были разделены на 3 категории: пациенты, отметившие улучшение,
оставшиеся на прежнем уровне и те, у кого ЭД усугубилась. Статистическое сравнение не
проводилось по причине малочисленности некоторых групп. Для пациентов с ЭД, перешедшей в
менее тяжелую категорию на момент окончания открытого периода исследования, была
исследована стойкость ответа с использованием изменения категории тяжести ЭД. Стойкость
ответа была продемонстрирована, если пациент оставался в той же (или двигался в сторону
улучшения) категории по прошествии 4 нед после прекращения лечения. Субъекты со стойким
ответом были в свою очередь стратифицированы на 2 подгруппы: на тех, у кого сохранилось
улучшение на момент окончания периода наблюдения в сравнении с окончанием периода
наблюдения, и тех, у кого показатели ухудшились, но все же были достаточны для стратификации
в более благополучную группу. Пациенты, у которых не получено стойкого ответа также были
стратифицированы на 2 подгруппы: субъекты, указавшие на ухудшение после окончания
открытого этапа, и пациенты, у которых имелись баллы, соответствующие более тяжелой
категории, нежели в начале исследования.

Демографические и базовые характеристики были обобщены в указанных выше четырех
подгруппах пациентов. Доля пациентов в каждой базовой категории тяжести ЭД была рассчитана
как для испытуемых, у которых наблюдалась стойкость ответа, так и для тех, у кого этого не
произошло.

Этичность исследования

Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом. Все участники подписали
информированное согласие перед проведением процедур, предусмотренных протоколом.
Исследование проводилось в соответствии со стандартами Надлежащей клинической практики
(Good Clinical Practice) и Хельсинской декларацией (1996).

Результаты

Характеристики испытуемых Базовые характеристики 160 участников, закончивших
исследование, представлены в табл. 1. Средний возраст испытуемых составил 55,8 года, у
большинства из них (91%) имелась ЭД, по крайней мере в течение 1 года до вступления в
исследование. Демографические и клинические характеристики подробно описаны в других
работах.Характеристика Значение
Возраст, годы, среднее значение (ОО) 55,8 (11,4)
Популяция, n (%):
представители народов Кавказа 143 (89,4)

лица африканского происхождения 5 (3,1)
азиаты 1 (0,6)
другие 11 (6,9)
Этиология заболевания, n (%):
органическая 83 (51,9)
психогенная 29 (18,1)
смешанная 48 (30,0)
Длительность ЭД >1 года, n (%) 146 (91,3)
Базовая тяжесть ЭД*, баллы:
нормальная ЭФ (26-30) 10 (6,3)
мягкая (17-25) 44 (27,5)
умеренная (11-16) 49 (30,6)
тяжелая (0-10) 57 (35,6)
Базовая оценка по МИЭФ-ЭФ, среднее значение (СО) 13,8 (6,3)
Сопутствующие заболевания, n (%):
артериальная гипертензия 55 (34,4)
ишемическая болезнь сердца 6 (3,8)
сахарный диабет 28 (17,5)
Приме чание. Здесь и в табл. 2, 3: * тяжесть ЭД основана на оценке по шкале МИЭФ-ЭФ.

Продолжительность ответа после прекращения приема тадалафила один раз в сутки в качестве
лечения..

Таблица 2. Характеристики субъектов с различной динамикой в ходе лечения Характеристика
Улучшение (n=136) На прежнем уровне (n=15) Ухудшение

(n=7)

Возраст, годы, среднее значение (СО) 54,7 (11,6) 62,0 (8,9) 62,9 (6,3)
Этиология заболевания, n (%):
органическая 70 (51,5) 8 (53,3) 5 (71,4)
психогенная 25 (18,4) 2 (13,3) 1 (14,3)
смешанная 41 (30,1) 5 (33,3) 1 (14,3)
Длительность ЭД >1 года, n (%) 122 (89,7) 15 (100) 7 (100)
Базовая тяжесть ЭД:
нормальная ЭФ (26-30) 8 (5,9) 0 1 (14,3)
мягкая (17-25) 35 (25,7) 6 (40,0) 2 (28,6)
умеренная (11-16) 44 (32,4) 1 (6,7) 4 (57,1)
тяжелая (0-10) 49 (36,0) 8 (53,3) 0
Базовая оценка по МИЭФ-ЭФ, среднее значение (СО) 13,6 (6,1) 12,6 (6,7) 16,4 (5,3)
Оценка по МИЭФ-ЭФ после окончания открытого периода, среднее значение (СО) 25,9 (4,1)
12,7 (8,3) 8,7 (6,5)
Сопутствующие заболевания, n (%):
артериальная гипертензия 44 (32,4) 8 (53,3) 3 (42,9)
ишемическая болезнь сердца 3 (2,2) 2 (13,3) 1 (14,3)
сахарный диабет 23 (4,1) 5 (33,3) 0

Улучшение эректильной функции на момент окончания открытого периода

Из 160 пациентов 158 заполнили вопросник МИЭФ-ЭФ при включении в исследование, после
окончания открытой фазы и периода отмывания. У большинства (86,1%, n=136) пациентов
достигнуто улучшение после приема тадалафила, т.е. либо они перешли по крайней мере на 1
категорию в сторону улучшения (n=128), либо сохранили нормальную эректильную функцию
(n=8), после окончания открытого периода по сравнению с базовыми показателями. 15 (9,5%)
испытуемых остались в той же категории, что и при первоначальном обследовании, а 7 (4,4%)
пациентов перешли как минимум на одну категорию в сторону ухудшения по сравнению с
базовыми оценками (табл. 2).

Пациенты, отметившие улучшение, и лица, сохранившие нормальную эректильную функцию,
были моложе оставшихся на прежнем уровне или указавших на ухудшение. Среднее
первоначальное значение по шкале МИЭФ-ЭФ было немного выше (16,4) у субъектов с
ухудшением эректильной функции, нежели у тех, кто отметил улучшение или остался на прежнем
уровне (13,6 и 12,6 соответственно).
Стойкость ответа после прекращения лечения У 63 (46,3%) из 136 пациентов имелся стойкий ответ
на лечение. Из этих 63 пациентов у 38 (60,3%) оценка по шкале МИЭФ-ЭФ оставалась

на прежнем уровне на момент окончания периода наблюдения. Кроме того, 25 (39,7%)
испытуемых показали ухудшение оценок после окончания лечения, но все же оставались по
крайней мере на одну категорию выше в конце периода отмывания, нежели в исходном
состоянии. Через 4 нед после прекращения лечения оценки у 73 (53,7%) из 136 испытуемых были
в той же или более низкой категории по сравнению с базовыми, поэтому у этих пациентов не
было выявлено стойкости ответа.

Мы сравнили различия в демографических и медицинских показателях у пациентов со стойким
ответом (n=63) и без такового (n=73) (табл. 3). Результаты показали некоторые различия при
сравнении групп. У большинства пациентов со стойким ответом в анамнезе имелись артериальная
гипертензия или сахарный диабет. Средняя базовая оценка по МИЭФ-ЭФ составила 13,4 и 13,8
соответственно для пациентов со стойким ответом или без него. В частности сравнивались
характеристики среди мужчин в 4 подгруппах на основе категории МИЭФ-ЭФ на момент
окончания периода наблюдения. Процент пациентов с психогенной ЭД был больше в группе не
показавших стойкого ответа и с усугублением ЭД по сравнению с первоначальным значением.

Также существовали некоторые количественные различия в изначальной тяжести ЭД у пациентов
со стойким ответом и без него. Распределение базовой тяжести ЭД в обеих группах представлено
в табл. 3.

Таблица 3. Базовые характеристики пациентов, показавших/не показавших стойкость ответа на
конец периода наблюдения Характеристика Стойкость ответа
да (n=63) нет (n=73)
сохранилось улучшение (n=38) ухудшение, но больше базового уровня (n=25)
возвращение к базовому уровню (n=50) ухудшение ниже базового уровня (n=23)
Возраст, годы, среднее значение (СО) 55,0 (11,8) 58,3 (11,5) 52,6 (12,3) 55,1 (9,0)
Этиология заболевания, n (%):
органическая 22 (57,9) 12 (48,0) 27 (54,0) 9 (39,1)
психогенная 4 (10,5) 4 (16,0) 9 (18,0) 8 (34,8)

смешанная 12 (31,6) 9 (36,0) 14 (28,0) 6 (26,1)
Длительность ЭД >1 года, n (%) 33 (86,8) 24 (96,0) 43 (86,0) 22 (95,7)
Базовая тяжесть ЭД:
нормальная ЭФ (26-30) 2 (5,3) 0 0 6 (26,1)
мягкая (17-25) 17 (44,7) 0 13 (26,0) 5 (21,7)
умеренная (11-16) 11 (28,9) 10 (40,0) 11 (22,0) 12 (25,2)
тяжелая (0-10) 8 (21,1) 15 (60,0) 26 (52,0)
Сопутствующие заболевания, n (%):
артериальная гипертензия 16 (42,1) 9 (36,0 ) 12 (24,0) 7 (30,4)
ишемическая болезнь сердца 0 0 1 (2) 2 (8,7)
сахарный диабет 11 (28,9) 5 (20,0) 6 (12,0) 1 (4,3)

Обсуждение

Стойкость ответа после прекращения лечения важная категория, которая лишь недавно стала
предметом клинических исследований. В данном ретроспективном анализе среди мужчин,
принимавших 5 мг тадалафила один раз в день в течение 1 года и отмечавших улучшение
эректильной функции, в 46,3% случаев положительный эффект сохранялся и после 4-недельного
периода отмывания. В целом было отмечено немного различий в демографических и базовых
медицинских показателях у мужчин со стойким ответом и без него. У мужчин со стойким ответом
имелись некоторые различия в исходной сопутствующей патологии и этиологическом факторе ЭД
по сравнению с теми, у кого стойкость ответа не наблюдалась.

Результаты показывают, что стойкость ответа более вероятна для некоторых подгрупп мужчин с
ЭД. Например, стойкий ответ имелся у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом или
артериальной гипертензией. Это может означать, что у пациентов с эндотелиальной дисфункцией
с большей вероятностью будет получен устойчивый эффект от долговременного приема иФДЭ-5
при лечении ЭД. Этот факт требует дальнейших исследований.

Тем не менее следует отметить, что эти цифры очень малы и носят пробный характер.
Необходимы дополнительные исследования для определения демографических и клинических
различий между лицами со стойким ответом и без него.

В данном исследовании оценивалась стойкость ответа у мужчин, ежедневно получающих
лечение тадалафилом в течение длительного времени. Отсутствие исследований стойкости ответа
для тадалафила, принимаемого по требованию, не позволяет провести сравнение стойкости
различных режимов приема тадалафила. Ингибиторы ФДЭ-5, рассмотренные в предыдущих
исследованиях, имели период полувыведения около 4 ч, поэтому достигнуть постоянной
необходимой концентрации препарата в плазме при однократном приеме было невозможно.
Таким образом, истинное сравнение между ежедневным приемом и приемом по требованию в
данных исследованиях весьма спорно.

Следует обратить внимание на некоторые ограничения этого анализа. Согласно конвенции о
клинических испытаниях в области ЭД, этиология ЭД классифицировалась на психогенную,
органическую и смешанную на основании мнения исследователя и не проводилось никаких
исследований в поддержку такого разделения. Кроме того, средняя базовая оценка по МИЭФ-ЭФ
в 13,8 балла определялась при данном исследовании преимущественно как ЭД средней тяжести.
Для оценки выводов нашего исследования потенциально полезной будет оценка ЭД более
тяжелой степени. Помимо этого, ретроспективный характер анализа и крайне ограниченное число
испытуемых в группах затрудняют окончательный анализ.

Заключение

Большинство пациентов (86,1%) отметили улучшение или сохранение эректильной функции на
нормальном уровне после приема 5 мг тадалафила 1 раз в день в течение года. Из числа мужчин с
улучшением эректильной функции 46,3% сохранили положительный эффект после 4-недельного
периода наблюдения без приема препарата по сравнению с базовыми показателями. Были
отмечены только некоторые различия между мужчинами со стойким ответом и без такового.
Стойкость ответа, т.е. устойчивый эректогенный эффект после прекращения лечения, должна стать
предметом будущих исследований и может стать точкой для дискуссии между пациентом и
лечащим врачом при обсуждении стратегии лечения ЭД.

Комментарии

Наступающая новая эра в лечении эректильной дисфункции (ЭД) с помощью регулярного приема
пероральных ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа (иФДЭ-5) характеризуется изменением
терапевтической парадигмы от ситуационной и симптоматической к патогенетической и
излечивающей терапии. В связи с этим большой интерес представляют работы, показывающие в
реальной клинической практике определенный излечивающий эффект или улучшение
собственной эрекции после отмены препарата. В данном мультицентровом исследовании
приняли участие 160 мужчин, которые после длительного (более 1 года) ежедневного приема
тадалафила в дозе 5 мг прошли период 4недельного наблюдения, в течение которого препарат не
принимался. В результате у 86,1% мужчин в конце регулярного приема тадалафила было

отмечено существенное улучшение домена эректильной функции по шкале МИЭФ-15. Важно
отметить два обстоятельства: 1) более выраженное улучшение испытали молодые пациенты; 2)
улучшение было тем более существенным, чем хуже были исходные показатели эректильной
функции. Оба эти факта вполне объяснимы и дают возможность сформировать у пациентов более
реалистические ожидания относительно терапии ЭД в каждом конкретном случае. Авторы
подчеркивают важность изучения стойкости эффекта проводимой терапии у пациентов после
отмены регулярного лечения. В данном исследовании примерно у каждого второго больного в
течение 4-недельного периода без приема тадалафила был отмечен сохраняющийся
положительный эффект, что подтверждает позитивное влияние иФДЭ-5 на эндотелиальную
функцию сосудистого эпителия кавернозной ткани. Конечно, данное исследование имеет
множество ограничений и недостатков, главными из которых следует считать ретроспективный
характер исследования в относительно небольшой выборке, участие в нем пациентов с ЭД
преимущественно средней степени тяжести, отсутствие прямого и рандомизированного
сравнения с пациентами, принимавшими иФДЭ-5 по запросу, и т.д. Преодоление этих недостатков
позволит решить главную задачу уточнить показания к регулярной терапии иФДЭ-5 в зависимости
от этиологии, степени тяжести заболевания, возраста пациентов, наличия тех или иных
сопутствующих заболеваний и других важных характеристик. Проведение подобных
исследований в будущем станет существенным вкладом в развитие патогенетического
направления в лечении ЭД.

А.В. Живов, кандидат медицинских наук

В настоящее время каждый практикующий врач, консультирующий по вопросам нарушения
эректильной функции, часто слышит ожидаемый вопрос от пациента о возможности проведения
излечивающей терапии. Однако только в настоящее время стали появляться работы,
подтверждающие зарождения новой эры в лечении ЭД патогенетической терапии. Данная работа
отражает именно такой подход. Авторы провели мультицентровое исследование эффективности
ежедневного приема тадалафила в дозе 5 мг в течение года с последующей отменой лечения.
Стойкость эректильного ответа после прекращения лечения расценивалась как позитивный
эффект терапии на эндотелиальную функцию. Показано, что у 46,3% после отмены терапии, по
крайней мере в течение месяца, сохраняется положительный эффект. Несмотря на сравнительно
небольшую выборку и скромный (1 месяц) период наблюдения, данное исследование,
несомненно, представляет большой научный интерес и демонстрирует актуальность проведения
дальнейших работ в поисках новых стратегий лечения.

Е.А. Ефремов, кандидат медицинских наук